linhas de pesquisa

Somos um laboratório de pesquisa

Bases celulares e moleculares dos efeitos do COVID-19 no sistema nervoso central

A COVID-19 é causada pelo coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e é uma prioridade absoluta da agenda de saúde global. Embora a apresentação clínica predominante seja de uma doença respiratória, sabe-se que COVID-19 é uma doença sistêmica, e diversas manifestações neurológicas foram descritas.

Apesar da maioria dos pacientes se recuperar da COVID-19 em semanas, alguns apresentam complicações que podem durar meses. Esta condição, conhecida como “pós-COVID”, é caracterizada por uma variedade de problemas e até 80% dos pacientes infectados podem desenvolver um ou mais sintomas de longo prazo. Em humanos, diferentes tecidos do sistema nervoso central (SNC) são afetados pela COVID-19 durante a fase sintomática e após a recuperação.

Neste cenário sem precedentes é crucial estudar as bases celulares e moleculares das manifestações neurológicas causadas pela infecção por SARS-CoV-2, pois possíveis medidas preventivas e/ou terapêuticas dependem de uma melhor compreensão da patogênese da COVID-19 no SNC. Planejamos estudar os efeitos agudos da infecção por SARS-CoV-2, assim como suas consequências após a recuperação em diferentes tecidos do SNC, incluindo o cérebro e a retina.

Instabilidade genômica e sinalização de danos de DNA no desenvolvimento e degeneração do sistema nervoso

A manutenção da estabilidade genômica é fundamental para a saúde humana. Mutações em genes necessários para sinalizar a existência de alterações na estrutura do DNA estão associadas a uma maior incidência de alguns tipos de câncer, além de doenças neurodegenerativas e envelhecimento precoce. Dessa forma, a manutenção da integridade genômica no sistema nervoso central (SNC) é essencial para prevenir doenças neurológicas.

As etapas iniciais de formação do sistema nervoso dependem da rápida ampliação da população de células progenitoras neurais que são as células que darão origem aos neurônios e glia. No momento da replicação é quando o DNA se encontra mais vulnerável, pois suas fitas são expostas para que este seja duplicado nas forquilhas de replicação. Durante a síntese de DNA em células proliferantes, eventos de retardamento ou parada dessas forquilhas de replicação são denominados de estresse replicativo. A geração de forquilhas aberrantes expõe fitas simples de DNA e ativa vias de sinalização intracelular que vão coordenar as respostas celulares ao estresse replicativo (RSR). Durante a neurogênese, são frequentes danos de DNA decorrentes de erros na replicação do DNA e altos níveis de estresse replicativo podem induzir parada do ciclo celular, morte celular, senescência, inflamação entre outras consequências nocivas que podem estar associadas ao surgimento de doenças neurológicas.

Em nosso laboratório, investigamos como a resposta ao estresse replicativo é importante para o desenvolvimento e para a degeneração do SNC, assim como em contextos de neurodegeneração. Para tal, utilizamos diversas técnicas de inativação tecido-específica de genes, cultivo de células e tecidos neurais, análises histológicas, microscopia (de fluorescência e confocal), análises de transcriptômica e outras. Dessa forma, queremos compreender como a perda de função de genes necessários para a resposta ao estresse replicativo culmina em defeitos no neurodesenvolvimento e neurodegeneração.

As áreas específicas de interesse se dividem nos subprojetos abaixo:

Investigação das consequências da inativação do complexo ATR/ATRIP para o desenvolvimento do cérebro

Mutações que levam a perda de função em ATR e em ATRIP são uma das causas da síndrome de Seckel, que é uma desordem autossômica recessiva rara, caracterizada por retardo de crescimento intra-uterino, microcefalia severa, retardo mental e disfunções neurológicas. No nível celular chama atenção a ocorrência de instabilidade cromossômica e ocorre acúmulo de danos no DNA nas células desses pacientes.

Respostas celulares ao estresse replicativo (do inglês: replicative stress response, RSR) são mediadas pela cinases ATR (ataxia-telangiectasia mutated and Rad3-related) e CHK1 (Checkpoint kinase 1). A estabilidade proteica de ATR, seu recrutamento para os sítios de exposição de fita simples do DNA e, por consequência, a ativação da cinase ATR dependem da sua proteína parceira ATRIP (ATR-interacting protein). Ou seja, ATRIP é necessária para todas as funções conhecidas de ATR na RSR. Além disso, sabemos que em resposta ao estresse de replicação do DNA, o complexo ATR-ATRIP fosforila centenas de proteínas coordenando o disparo de novas forquilhas de replicação do DNA, a transição entre fases do ciclo celular e vias de reparo do DNA

Nosso grupo de pesquisa foi o primeiro a estudar as funções de Atrip in vivo, e recentemente, mostramos que a perda de Atrip compromete severamente o desenvolvimento do sistema nervoso. A inativação de Atrip em células progenitoras neurais do cérebro e da retina resultou em microcefalia, malformações no córtex, cerebelo e hipocampo; além de microftalmia e neurodegeneração de fotorreceptores (Matos-Rodrigues et al., 2020a,b). Além de respostas celulares autônomas (ex: ciclo celular, morte celular, reparo de DNA), a RSR também altera o microambiente celular por respostas celulares não-autônomas ou parácrinas, todavia não são conhecidos os eventos celulares desencadeados por RSR defeituosa que causam aos defeitos no neurodesenvolvimento e déficits funcionais no cérebro adulto.

Mais informações podem ser encontradas em nossas publicações recentes.

Estudo das funções da coesina Smc1a durante o desenvolvimento do sistema nervoso

Durante a fase-S do ciclo celular, o DNA é duplicado, as cromátides irmãs são formadas e se mantêm ligadas até o final da metáfase da mitose. A coesão entre as cromátides irmãs em células proliferantes depende do complexo coesina, sendo a proteína Smc1a um dos componentes desse complexo. Mutações nos genes das coesinas, incluindo Smc1a, levam a um grupo de doenças conhecidas como coesinopatias, que podem incluir manifestações como atraso no desenvolvimento neurológico e problemas oftalmológicos. Portanto, compreender o papel de Smc1a e do complexo coesina durante o desenvolvimento do sistema nervoso pode se mostrar um passo importante na compreensão da etiologia das coesinopatias. Estamos estudando como a perda de função desse gene afeta o neurodesenvolvimento e a neurodegeneração no cérebro e na retina.

endereço

Laboratório de Neurodesenvolvimento e Neurodegeneração (LaNN)
Instituto de Ciências Biomédicas | UFRJ
Rua César Pernetta, 1766 | 1º andar, sala LJ.1.01
Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ
Brasil – CEP 21941-902

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